Tên thật là Nguyễn Thị Ngọc Mỹ (sinh ngày 28 tháng 4, năm 1969 tại Sài Gòn). Chị bắt đầu đi hát cải lương vào năm 11 tuổi với sự dìu dắt của người chị gái là nghệ sĩ Thoại Miêu và Út Trọng là người đã dạy Thoại Mỹ hát cải lương.
Khoảng thập niên 50, cha mẹ cô rời quê hương Quảng Nam – Đà Nẵng vào Sài Gòn lập nghiệp. Cũng chính nơi đây, họ đã sinh cô con gái Thoại Mỹ. Nhìn gương mặt xinh xắn như thiên thần của con, cha mẹ cô cẩn thận chọn cái tên Nguyễn Thị Ngọc Mỹ để hy vọng tương lai của con sẽ được tốt lành, hạnh phúc. Nhà có tới 12 anh, chị em nên cuộc sống gia đình Ngọc Mỹ trở nên chật vật hơn bao giờ hết, cô bé Ngọc Mỹ sớm phải bươn chải với cuộc sống.
Ngày còn nhỏ, Thoại Mỹ đã lon ton đi bán khoai, bán bắp, bưng hủ tiếu thuê để có tiền phụ cha mẹ. Thậm chí, có những lúc rảnh rỗi, Thoại Mỹ còn đi ở đợ. Vất vả, cơ cực đến ngạt thở nên niềm vui của Thoại Mỹ là những giây phút hiếm hoi được theo chị năm Thoại Miêu đến rạp xem cải lương. Có chị là nghệ sĩ nên tuổi thơ cô bé Thoại Mỹ được lời ca tiếng hát vỗ về, nuôi lớn từng ngày. Từ đó, dòng máu nghệ thuật thấm vào người Thoại Mỹ từ lúc nào không hay.
Một hôm, như thường lệ khi đi xem chị Thoại Miêu diễn, thì không may có một sự cố trong đoàn, người diễn vai cô bé Sầu Riêng không đến. Vậy là mọi người cuống cuồng đi tìm người hát thế vì cũng đã sắp tới giờ diễn. Bỗng nhiên, họ thấy cô bé Thoại Mỹ đen nhẻm, gầy gò đang đứng chơi ở gần đó. Biết cô là em của Thoại Miêu, họ lên tiếng: “Đâu, nhỏ hát thử nghe coi được không?”. Mấy lần đến rạp nghe hát, Thoại Mỹ đã làm quen với cách bỏ giọng lên xuống, luyến láy của các nghệ sĩ trong đoàn. Thấy vậy cô bé cất giọng hát thử một đoạn ngắn bằng một phong thái rất nhẹ nhàng kèm theo một chất giọng vô cùng trong trẻo. Nghe hát xong mọi người trong đoàn ai nấy đều mừng rỡ. Họ nói với nhau không cần tìm bé Sầu Riêng ở đâu xa vì đã có bé Thoại Mỹ ngay trước mặt rồi. Trong vòng buổi sáng đó, mọi người gấp rút tập tuồng cho bé Thoại Mỹ. Kỳ lạ thay, chỉ cần hát qua một lượt, chỉ dẫn các động tác tay chân và các nét mặt khi lên sân khấu phải làm như thế nào là bé Thoại Mỹ thuộc bài ngay trong tức khắc. Hôm đó, Thoại Mỹ lên sân khấu hát một cách ngon ơ. Lối diễn xuất mộc mạc của cô bé đã khiến biết bao khán giả không cầm được nước mắt. Khi ấy Thoại Mỹ chỉ mới 11 tuổi.
Thấy cô bé sớm bộc lộ năng khiếu, Lệ Thủy liền nói ngay với chị 5 Thoại Miêu: “Cho Mỹ đi học nghề đi, con nhỏ hát được lắm”. Như lời động viên kịp thời, cô bé Thoại Mỹ liền được gia đình gửi đi học hát ở nhà thầy Út Trong. Thoại Mỹ học với thầy suốt 2 năm. Được thầy tận tình hướng dẫn bài bản, cộng với năng khiếu sẵn có, cô bé Sầu Riêng như mảnh đất được bồi đắp phù sa càng thêm mỡ màng. Năm 13 tuổi, Thoại Mỹ thi đỗ vào khoa đào tạo diễn viên của nhà hát Trần Hữu Trang với tỉ lệ chọn 40/5000 học viên chính thức. Cùng khóa với các nghệ sĩ nổi tiếng như: Kim Tử Long, Ngọc Huyền, Tô Châu, Thùy Trang,…
Những tưởng khi thi đậu vào trường Trần Hữu Trang cuộc đời Thoại Mỹ sẽ bớt khổ cực hơn, vì được có lương. Nhưng khi cái nghèo vẫn đeo dai dẳng thì cuộc đời Thoại Mỹ vẫn còn đong đầy nước mắt. Thuở ấy, để được đi học, Thoại Mỹ phải quen dần với việc thường xuyên đi bộ. Buổi trưa là lúc cực nhất vì cô phải đội nắng chang chang hàng chục cây số về nhà ăn vội bữa cơm trưa, rồi lại tất tả trở về trường học cho kịp giờ học. Tuy mệt mỏi nhưng đôi bàn chân nhỏ bé của cô gái nghèo vẫn kiên trì vượt đường xa. Không chỉ chăm lo cho việc học diễn xuất, chiều tối, Thoại Mỹ lại tiếp tục đi học văn hóa để nâng cao kiến thức. Như một con ong chăm chỉ cô gái nhỏ đều đặn đi học và không bỏ sót bất kỳ một buổi học nào. Thấy con siêng năng học hành, người mẹ mừng thầm trong bụng. Bà mong cho con gái sớm được đi hát và sẵn sàng xách giỏ trầu đi theo lo cho con. Tuy nhiên, ước mơ ấy đã sớm vụt tắt. Sau một năm Thoại Mỹ đi học ở trường Trần Hữu Trang thì người mẹ qua đời. Ngày mẹ mất, Thoại Mỹ cứ nghĩ mẹ đi đâu mấy ngày rồi sẽ về với mình nhưng niềm mong chờ ấy mãi mãi chỉ là một giấc mơ, mẹ không bao giờ quay về được nữa. Cô gái nhỏ sớm phải chịu cuộc đời mồ côi buộc mình phải tự lập hơn trong cuộc sống. Những lúc không học bài cô bé Thoại Mỹ chọn việc đi làm bảo mẫu giữ con cho gia đình người ta để kiếm thêm thu nhập trang trải trong gia đình. Khi bắt đầu có show hát, khoảng 15h, Thoại Mỹ tiếp tục đi bộ từ nhà đến rạp hát. Suốt tuổi trẻ của mình, Thoại Mỹ chưa từng biết đến cảm giác được đi xe đạp là như thế nào, bởi gia đình còn nghèo thì chiếc xe đạp vẫn còn là một vật xa tầm với.